隐没的多晶型案例

案例一：利托那韦

最驰名的多态隐没的例子非利托那韦莫属，这是一种抗病毒化合物，由雅培尝试室于1996年以半固体凝胶胶囊的大局销售，用于医治获得性免疫缺点综合征（艾滋。。胶囊是基于在开发过程中发现的唯一已知的晶体大局，即Form I。

然而，1998年，利托那韦在半固态凝胶胶囊中意表地析出了一种新的、可溶性显著较低的多晶状态，这种被称为Form II。此表，钻研发现，在引入Form II的任何尝试室中，再也不能造备出Form I。甚至有人猜测，在尝试室中，Form I转化为Form II仅仅是由于有幼我之前接触过Form I（或后来被证明可能形成Form II的传染物）。由于这件事务，利托那韦不得不临时退出市场。

Form II形成的可能原因：异质成核。具体就是，发现利托那韦在碱催化反映中降解形成一种含氨基甲酸酯的产品如下图，其结构与II型利托那韦的构象有关；狗⑾指媒到獠沸纬煽炻史浅？，并且由于其不变性更高，其溶化度低于利托那韦。最终得出结论，该降解产品可能从经历溶剂损失的利托那韦母液中结晶出来，而后作为Form II的晶种。

案例二：LAB687

晶型隐没的另一个典型案例来自诺华公司（Novartis）的LAB687，LAB687是一种微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑造剂，旨在降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。其多晶型大局的发现与分子的合成工艺开发亲昵有关。在早期开发阶段，LAB687可结晶为两种晶型Form A和Form B。利用早期合成路线出产的原料药（Form A）发展了系统的多晶型筛选，另表发现Form C。由于Form B无法沉复造备，Form A和Form C拥有类似的溶化度和物理不变性，但Form C比Form A拥有更好的过滤和流动机能， Form C最终被选定为后续开发的指标晶型。然而，傍边试放大已知可不变出产Form C的结晶工艺至千克级别时，意表出现了Form D。自从Form D出现以来，Form A和Form C便无法再沉复造备。

到目前也不明显出现Form D的真正原因，揣摩是换了新的合成路线产生了二聚体尿素副产品（杂质）如下图，导致了Form D的产生，而通过其他合成蹊径获得的批次中，不存在这个杂质。

案例三：盐酸雷尼替丁

盐酸雷尼替丁为长效H2受体拮抗剂。Allen & Hanbury于1977年发现的雷尼替丁和其盐酸盐,1978年获得美国专利。在随后的近四年中，该药物的进一步开发涉及在公司的中试车间进行批次放大出产，规模达到公斤级别，其化学工艺根基沿用了前期步骤，均为Form 1。1980年4月15日出产了一批次的，红表检测发此刻1045 cm-1的地位出现了一个之前从未观察到的未知峰，形成了一种新的晶体大局，将其定名为Form 2，随后多批次出现Form 2，一样的造备工艺，无论怎么尝试都无法造备出之前的Form1 (原始晶型)。

案例四：南宫NG28案例—某新药A

该新药为抗肿瘤药。早期为了拿到少量样品尽快发展固态钻研，选取合成通路线的步骤造备的一批物料，作为晶筛肇始物料，发展多晶型筛选试验，共观察到9种晶型，理化性质表征和晶型鉴定显示新晶型中蕴含水合物Form 1/ 3、无水物Form 2/ 9、DMSO溶剂合物Form 6、NMP溶剂合物Form 8和亚稳晶型Form 4/ 5/ 7。

综合筛选和评估了局，最终确定Form 2作为优势晶型进行后续开发。然而，意料不到的事件产生了，合成工艺路线优化完之后，用新的路线造备的样品再去沉复造备Form 2，了局发现无法沉复获得，同时发现了一个之前晶筛未发现的新晶型，定名为Form 10。经调查，南宫NG28固态钻研团队发现早期用于晶筛的样品和后期开发的样品杂质谱不一样，早期样品纯度更低，另表在表观上也有显著的分歧，早期用于晶筛的样品为灰白色，而后期开发的样品为类白色。

案例五：南宫NG28案例—某新药B

该新药为抗肿瘤药。早期多晶型筛选试验，共观察到25种晶型，蕴含水合物Form 1、溶剂合物Form 4/ 5/ 6/ 11/ 12/ 13/ 14/ 15/ 18/ 19/ 20/ 21/ 22/ 24/ 25和亚稳晶型Form 2/ 3/ 7/ 8/ 9/ 10/ 16/ 17/ 23。

综合筛选和评估了局，水合物Form 1被选为优势晶型进行后续开发。在后来的幼试批次开发，Form 1却再也无法沉复获得，出现了一个晶筛未发现的新晶型，定名为Form 26。Form 1和Form 26均为水合物，Form 26的水合量比Form 1更高。为什么晶筛的时辰未能发现更高水含量的水合物Form 26，南宫NG28固态钻研团队初步分析，晶型筛选的发展功夫是在2月份，环境湿度比力低（幼蹬宗30%RH），而幼试批次出产是在夏季，环境相对湿度相对更高(大蹬宗60%RH)。项目组揣摩是环境相对湿度变大所致。

隐没的晶型这一景象若何产生至今仍是个谜，没有一个确切的定论。有人以为是晶种（不愿定与要结晶的化合物由一样的分子组成），指的是一粒微幼且非预期的晶体结构模板。这颗晶种，无人通达其从何而来，尝试室中微量杂质（杂质谱和杂质水平反生变动）或环境粉尘（尘埃、烟雾颗粒和其他幼的异物）即可充任晶种，导致晶型失控。从这些隐没的晶型案例背后的思虑，给笔者的几点启迪：

结语

隐没的晶型是真的隐没了吗？
答案是否定的，早在1995年一篇文件中，Jacewicz and Nayler表白了他们的概想，亚稳晶型的隐没只是部门和临时的景象，任何获得过的晶体大局都应该可能被沉新造备，只是临时没有找到相宜的前提。

为什么在相当长一段功夫后，依然会出现更不变的晶型（之前以为不变的晶型隐没），没有亲自经历过这种景象的人，对隐没的多态和无意播种的作用可能是持疑惑态度的，甚至不相信，但是这种景象简直就产生在南宫NG28身边。种子晶体，它们在空气中，你看不到它们，你闻不到它们，你也无法探测到它们，但它们就在哪里。多晶型景象无法预测，你始终不知路是否还有更不变的晶型存在，这也是目前药物晶型钻研难以克服的难题之一。就药物固态研发这一环节来说，我们能够做的是：尽量削减后续药物开发中转晶（原晶型的隐没，新的更不变的晶型出现）的风险存在。

参考文件:
[1]. Dejan-Kre?imir Bu?ar, et al. Disappearing polymorphs revisited. Angew Chem Int Ed Engl. 2015 Jun 8;54(24):6972-93. doi: 10.1002/anie.201410356.
[2]. Jack D. Dunitz and Joel Bernstein. Disappearing Polymorphs. Acc. Chem. Res. 1995,28, 193-200.
[3]. Mahavir Prashad, et al. Process Research and Development of a MTP Inhibitor: Another Case of Disappearing Polymorphs upon Scale-up. Organic Process Research & Development 2010, 14, 878-882.